L'origine de l'hôpital d'Avallon se confond avec celle de la maison-Dieu et semble remonter au XIIe s. Tout d'abord chargée de l'accueil des pauvres mendiants et infirmes et de l'aumône, il connaît une certaine évolution avec la donation de Pierre Odebert, en 1659. Conseiller du roi au parlement de Dijon, ce dernier consacre une grande partie de sa fortune à la dotation d'un hôpital à Avallon, placé sous le vocable de Saint-Joachim et dont les bâtiments sont construits par la communauté des habitants, près de la Porte-Auxerroise.
A partir de 1696, les biens et revenus des léproseries de Pontaubert et Montréal sont rattachés à ceux de l'hôpital, le nombre d'indigents accueillis quotidiennement augmente progressivement de 4 en 1661 à 20 en 1695 et 30 en 1780. Les travaux de construction et de réaménagement des bâtiments hospitaliers se poursuivent jusqu'en 1749.
La période révolutionnaire induit d'importantes modifications : l'hôpital perd son nom de Saint-Joachim au profit de celui de maison d'humanité, ses biens sont séquestrés et vendus comme biens nationaux, sans compensation financière pour assurer le maintien de soins. En conséquence, les mouvements de la population hospitalière se restreignent, le nombre d'indigents, vieillards et enfants abandonnés accueillis quotidiennement ne dépasse plus10 personnes. Les guerres intérieures et extérieures apportent également leur nombre de soldats admis, soit lors d'un passage dans la ville, soit par convois depuis les lignes de front : en l'an V, 20 lits leurs sont réservés.
La situation financière de l'hôpital se stabilise, avec le retour de la paix. Vers 1820, les revenus permettent désormais l'admission d'environ 15 malades, puis 92 en 1840. Cette augmentation de la population hospitalière entraîne la nécessité de renforcer les capacités d'accueil de l'hôpital : l'aile sud est prolongée vers l'ouest entre 1841 et 1843, l'aile nord est agrandie de façon symétrique entre 1866 et 1869, une nouvelle chapelle est édifiée, un bâtiment d'hydrothérapie est aménagé dès le milieu du XIXe s.. La construction de la maternité et du pavillon des contagieux achèvent le dispositif des bâtiments de soins en 1934. En 1900, l'hôpital dispose de 74 lits (43 pour les fondations, 31 pour les malades de l'aide médicale gratuite).