Bien que pressentie dès le XVIe s., la contagion par la puce du rat reste inconnue : l'explication par la corruption de l'air demeure privilégiée.

Toutefois, sans doute influencé par les mesures d'exclusion sociale prononcées à l'encontre des lépreux, le regard des autorités s'oriente vers le porteur du mal : les déplacements sont contrôlés, les réunions collectives sont interdites.

À Avallon, pendant l'épidémie de 1570, pour éviter les risques de contagion, les assemblées, banquets et autres regroupements sont interdits. Un contrôle de l'accès aux villes et de la salubrité des lieux, ainsi qu'une surveillance des habitants sont organisés. En 1564, lors de l'épidémie précédente, le corps municipal adjuge la garde des portes et des puits de la ville à trois volontaires.

Outre ces mesures de contrôle, certaines villes font appel à du personnel médical : en 1627 à Sens, des contrats sont passés avec des chirurgiens pour panser et médicamenter les pestiférés.