Beaucoup moins spectaculaire que la peste, cette fièvre éruptive est sans doute plus mortelle sur le long terme (Louis XV en meurt en 1774). Au XVIIIe s., près d'un quart de la population française est touché par cette maladie qui marque les victimes dans leur chair. Son traitement devient donc une priorité pour les pouvoirs publics.

L'inoculation (mise en contact, par une incision de la peau d'un patient sain, de vésicules purulentes prélevées sur un varioleux) est la première technique employée dès 1755 : les enfants du comte de Chastellux sont inoculés en 1785. Toutefois, infliger une maladie à un homme sain effraie et limite la diffusion de cette pratique.

En 1796, après plus de 20 ans d'observation de la maladie, Edouard Jenner, médecin britannique, met au point une nouvelle technique : la vaccination (inoculation de pus prélevé sur une pustule de vaccine, maladie de la vache apparentée à la variole).

Les premières expériences étant concluantes, la méthode est importée en France : en 1803, des comités d'arrondissement de vaccine y sont crées. Les chiffres de la vaccination s'envolent (150 000 en 1806, 750 000 en 1812, 600 000 durant le reste du XIXe s) et la mortalité chute de 10 à 1%.

La vaccination anti-variolique est rendue obligatoire par la loi du 15 février 1902.