Le XIXe s. est marqué par l'apparition d'une nouvelle forme d'épidémie : le choléra. Cette fièvre diarrhéique accompagnée d'une forte déshydratation frappe la France à quatre reprises au cours du siècle (1832-1833, 1849, 1854, 1865-1866).

Dans l'Yonne, la première pandémie est particulièrement violente : le 26 mai 1832, le département compte 51 communes atteintes ; en août suivant, le bilan est de 2 580 décès pour 7 344 cas. La commune de Saint-Julien-du-Sault est particulièrement touchée : avant l'épidémie, le village comptait environ 2 000 âmes ; il perd un sixième de sa population entre les mois de mai et de juin 1832.

Les remèdes connus à l'époque (saignées, ventouses, frictions, cataplasmes, pommades, bains chauds, tisanes, sirops) sont vains. Comme dans le cas de la peste quelques siècles auparavant, les mesures prophylactiques (amélioration de l'hygiène, isolement des malades et changement de régime alimentaire) finissent par venir à bout de la maladie.

La bactérie responsable est identifiée en 1854 ; le rôle primordial de l'eau dans la transmission de la maladie est également mis en évidence. Des mesures thérapeutiques préventives sont introduites, comme la vaccination en 1895.